Переоценка роли рецептора урокиназы uPAR в онкологии: подавление экспрессии uPAR снижает пролиферацию, но вызывает дормантность, химиорезистентность и метастазирование в клетках нейробластомы

Семина, Е.В.; Шмакова, А.А.; Климович, П.С.; Рысенкова, К.Д.; Попов, В.С.; Горбунова, А.К.; Карпухина, А.А.; Рубина, К.А.

Авторы: Семина Е.В., Шмакова А.А., Климович П.С., Рысенкова К.Д., Попов В.С., Горбунова А.К., Карпухина А.А., Рубина К.А.
Сборник: Евразийский онкологический журнал. Материалы XIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ и ЕВРАЗИИ
Серия: ISSN 2414-2360
Том: 10
Тезисы
Год издания: 2022
Место издания: Профессиональные издания Казахстан
Первая страница: 936
Последняя страница: 936
Аннотация: uPAR (ген PLAUR) является мембранным рецептором, который связывает проте-азу урокиназу uPA и участвует в ремоделировании матрикса, клеточной адгезии имиграции. uPAR играет важную роль в регуляции пролиферации и выживании кле-ток: связываясь с урокиназой uPA, uPAR опосредует МАРK-зависимую сигнализа-цию, стимулирующую пролиферацию клеток опухоли, а фокусирование активногокомплекса uPA/uPAR на крае мигрирующей клетки позволяет направлять процессыремоделирования матрикса на активном полюсе клетки, облегчая ее инвазию. В сум-ме это определяет uPAR как перспективную мишень в онкологии, однако подходы,связанные с нокаутом или блокированием uPAR в клетках опухоли могут иметь по-тенциальные риски. Нами впервые было обнаружено, что в клетках нейробластомыCRISPR-направленное подавление uPAR снижает пролиферацию, однако способству-ет эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП), который может быть связан сметастазированием и химиорезистентностью. Целью данной работы стало оценитьвлияние uPAR на химиочувствительность и метастазирование нейробластомы.Мы показали, что высокая экспрессия PLAUR в первичном опухолевом узле пред-сказывает плохую выживаемость больных нейробластомой, однако рецидивирую-щие нейробластомы демонстрируют значительное снижение PLAUR. ПодавлениеuPAR в клетках нейробластомы активирует p38 и увеличивает экспрессию p21, чтоуказывает на дормантный фенотип этих клеток. uPAR-дефицитные менее чувстви-тельны к запуску апоптоза под действием цисплатина и доксорубицина и демонстри-руют меньшую активацию p53 при повреждении ДНК цисплатином. При подкожнойимплантации мышам клеток нейробластомы с низкой экспрессией uPAR, размерпервичного опухолевого узла значительно снижается по сравнению с нейробласто-мой дикого типа (более, чем в 10 раз, p<0.0001), но значимо (более, чем в 2 раза,p<0.01) возрастает метастазирование клеток нейробластомы в легкие.В онкологии урокиназная система считается привлекательной мишенью дляразработки стратегий, направленных на диагностику и лечение рака, однако наширезультаты убедительно показывают, что подавление uPAR может приводить к про-тиворечивым результатам – с одной стороны, снижать пролиферацию клеток опу-холи, однако с другой, приводить к запуску ЭМП, активации химиорезистентностии дормантности, что в целом может объяснять устойчивость опухолевых клеток кхимиотерапии или рецидив опухоли.
Добавил в систему: Семина Екатерина Владимировна

	ИСТИНА	Войти в систему Регистрация
	Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных
	Главная Поиск Статистика О проекте Помощь

ИСТИНА

Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных

Прикрепленные файлы