The most common outcome of reparative regeneration in mammals is the development of fibrosis, which in cases of extensive or chronic damage leads to the replacement of functional connective tissue and is the cause of serious diseases that cause almost 50% of mortality in developed countries. Therefore, the most important task of biomedicine is to study the processes of development of fibrosis in order to find effective ways to prevent it and, possibly, completely or partially resolve it with restoration of the function of damaged tissues. The main effector cells of fibrosis are considered to be myofibroblasts, which form fibrotic foci - morphofunctional units of pathological fibrosis, which are dense deposits of the extracellular matrix (ECM), in which synthetically active myofibroblasts are located. At the same time, the proliferative and migratory activity of cells is expressed along the periphery of the focus, forming an invasive front that ensures the progression of fibrosis, which in many respects resembles the growth and invasion of malignant tumors. An unresolved urgent task is to elucidate the mechanisms of the appearance of activated stromal cells at the border of the invasive front of the fibrotic focus and their further differentiation into myofibroblasts. It is known that the activation of various cell types that contribute to the pool of myofibroblasts is accompanied by the appearance of the expression of fibroblast activation protein alpha (FAPα). The same marker has been described for tumor-associated fibroblasts (CAF), whose role in carcinogenesis is well studied, but very little is known about the role of FAPα+ fibroblasts in the development of fibrosis. FAPα is a membrane protease showing exo- and endopeptidase activity that is involved in ECM proteolysis, facilitating cell invasion. On the other hand, FAPα+ cells are capable of secreting key profibrotic ECM proteins. The role of FAPα+ cells in the progression of fibrosis is currently very controversial. We have previously shown that damage to lung tissues is accompanied by the appearance and accumulation of FAPα+ cells, which positively correlates with the severity of fibrosis. However, the exact contribution of FAPα+ cells to the remodeling of fibrotic foci and the progression or reversal of pathological fibrosis remains uncertain. In the project, we propose to determine the dynamics of appearance and accumulation, as well as the activity of FAPα+ cells in various models of fibrosis, the distinguishing features of which are reversibility - modeling of bleomycin-induced lung fibrosis in mice and lung fibrosis in humans against the background of pneumonia caused by the SARS-Cov- virus. 2. It will be clarified which FAPα activity (enzymatic or non-enzymatic) leads to the implementation of its functions in stromal cells. The available data suggest that FAPα+-activated stromal cells are capable of differentiation into myofibroblasts, and FAPα can play the role of the main regulator

Ключевые слова: инвазия; фибротический фокус; белок активации фибробластов альфа (fapα); миофибробласты; внеклеточные везикулы; мезенхимные стромальные клетки; реверсия фиброза; микрорнк; внеклеточный матрикс; прогрессирующий фиброз; репаративная регенерация / invasion; progressive fibrosis; fibrosis resolution; extracellular matrix; fibrotic focus; reparative regeneration; microrna; mesenchymal stromal cells. extracellular vesicles; fibroblast activation protein alpha; myofibroblasts

Впервые проведен анализ экспрессии полного спектра прогностических маркеров рака желудка на крупной выборке пациентов (310 случаев) с использованием полноразмерного операционного материала от больных. Проведенное комплексное морфологическое исследование с применением иммуногистохимии и гибридизации in situ позволило разработать и обосновать новую молекулярную классификацию рака желудка и выделить 5 молекулярных подтипов рака желудка: MRR-негативный, EBER-позитивный, Е-кадгерин-аберрантный, CDX2-позитивный и CDX2-негативный. Впервые на крупной выборке пациентов (более 300) при исследовании операционного материала рака желудка посредством иммуногистохимического метода выделен MMR-негативный молекулярный подтип рака желудка, характеризующийся лучшей выживаемостью и по клинико-морфологическим характеристикам совпадающий с MSI-подтипами, выделяемыми другими авторами. Показано, что MUC2 значимо чаще экспрессируется в муцинозных опухолях желудка, а MUC5АС напротив – в дискогезивных раках. Впервые выявлена связь между положительной экспрессией CD10 и язвенным макроскопическим типом по классификации R. Bormann, а также впервые показано, что CDX2-позитивные опухоли имеют значимо меньший размер и реже являются субтотальными по распространенности. Нами доказано, что отдельно взятые маркеры желудочной и кишечной дифференцировки связаны с некоторыми клинико-мофрологическими параметрами, чаще всего с гистологическим типом опухоли, однако значимой предиктивной и прогностической нагрузки данные маркеры не несут и могут быть лишь вспомогательными элементами в комплексной оценке характеристик опухоли. Впервые выявлено, что группа с аберрантной экспрессией Е-кадгерина характеризуется преобладанием женщин (p=0,035), большим процентом опухолей с субтотальной/тотальной локализацией (p=0,005), большим количеством инфильтративно-язвенных и диффузно-инфильтративных форм рака (p=0,023), большей долей крупных опухолей (более 8 см) (p=0,001), преобладанием дискогезивного гистологического типа (p=0,000), более низкими степенями дифференцировки тубулярных, папиллярных и смешанных карцином (p=0,000), значимо большим количеством случаев с выявленными перстневидными клетками в опухолях (p=0,000), значимо большим количеством случаев с наличием эмболов в лимфатических сосудах (p=0,001). Также в группе с аберрантной экспрессией Е-кадгерина отмечена большая частота отдаленного метастазирования (p=0,024), большая частота продвинутых клинических стадий (III и IV стадия, р=0,009). Впервые показано, что CLAU1-позитивные опухоли значимо чаще локализуются в дистальной части желудка, и значимо реже характеризуются субтотальным/тотальным поражением желудка, в них значимо реже встречаются перстневидные клетки. Впервые установлено, что для CLAU3-позитивных опухолей более характерны экзофитный и чашеподобный типы роста, а для CLAU3-негативных - диффузно-инфильтративный и инфильтративно-язвенный типы (p=0,041), в группе CLAU3-позитивных опухолей значимо преобладают высокодифференцированные новоо

Ключевые слова: онкология; рак желудка; CD10; муцин 5AC; муцин 2; EBER; ВЭБ-ассоциированный рак желудка; E-кадгерин; CDX2; ингибитор контрольных точек иммунитета (PD-L1); микросателлитная нестабильность (MSI); классификация / oncology; MUC5AC; MUC2; EBER; EBV-associated gastric cancer; CD10; CDX2; PD-L1; microsatellite instability; classification; gastric cancer; E-cadherin

Целью исследования является разработка препаратов, продуктов и тканеинженерных конструкций для использования подходов регенеративной медицины в клинической практике.

Ключевые слова: мезенхимные стволовые клетки; тканевая инженерия / mesenchymal stem cells; tissue engineering

Ключевые слова: микроокружение; опухолевое микроокружение; CD1a; FOXp3; CD68; CD4; CD8; TILs; опухоль-инфильтрирующие лимфоциты; опухоль-ассоциированные фибробласты; ниша стволовой клетки; опухолевые стволовые клетки / microenvironment; FOXp3; CD68; CD4; CD8; CD1a; tumor-infiltrating lymphocytes; cancer-associated fibroblasts; stem cell niche; cancer stem cells; tumor microenvironment; TILs